Za upíry byli zřejmě v minulosti považováni především lidé, postižení nějakou nemocí. Nejčastěji se uvádí porfyrie, která se mimo jiné vyznačuje citlivostí na světlo, obnažením dásní (zvýraznění zubů), krevními sraženinami na těle. Nicméně jde o nemoc dosti vzácnou a nezdá se pravděpodobné, že by mohla být základem mýtu. Kromě toho je celá hypotéza založena na moderních představách o upírech a neodpovídá příliš původní mytologii [3].
Vliv ovšem mohly mít ovšem i jiné nemoci jako tuberkulóza nebo mor.
Upíří netopýři
V Jižní Americe žijí netopýři živící se krví teplokrevných zvířat (většinou krav), kteří by mohli mít souvislost s legendami o upírech. Jejich české pojmenování je upíři. Nejsou ovšem žádné důvody předpokládat, že se vyskytovali v Evropě, nebo že se s nimi mohli Evropané setkat dříve než v 16. století, kdy si španělští dobyvatelé všimli podobnosti těchto zvířat s legendami o upírech a pojmenovali je podle toho.